Frankenstein (Frankenstein; or, The Modern Prometheus, 1818) je nejznámějším autorčiným dílem. Jedná se o gotický román (dalším zástupcem tohoto žánru je například Dracula Brama Stokera), který vypráví příběh Viktora Frankensteina, mladého švýcarského vědce. Ten se odebírá z rodné Ženevy na univerzitu do Ingolstadtu, kde pozná profesora Waldmana a také díky němu se začne věnovat vědeckému bádání.

Od chvíle, kdy jsem zanechal svých dřívějších a v poslední době trýznivých studií, zvítězily v mé duši radost a klid. Bylo to varování, že další studium přírodních věd mi přinese zkázu; jestliže se ho však vzdám, kyne mi štěstí. Tento poslední pokus sil dobra byl neúčinný. Osud byl příliš mocný a jeho nezměnitelné zákony rozhodly o mé naprosté a hrozné zkáze.

Horlivý student díky svým poznatkům zjistí, jak oživit neživou hmotu a z mrtvých těl stvoří netvora s nadlidskou silou a odpudivým zevnějškem. Sám se svého díla zalekne a uprchne s nadějí, že jej už víckrát nespatří.

Jak mám vylíčit své pocity při této úděsné události nebo jak popsat stvůru, ‘kterou jsem s tak nesmírnými strázněmi a obtížemi vytvořil? Údy byly souměrné a rysy v obličeji jsem vybral tak, aby byly krásné. Krásné! Bože můj! Žlutá kůže sotva skryla soustavu svalů a žil, vlasy byly leskle černé, rozevláté, zuby bělostné jako perly, jenže tento lesk tvořil tím strašnější kontrast s vodovýma očima, které měly téměř stejnou barvu jako špinavé oční důlky, v nichž byly zasazeny, jako svraštělá pokožka a úzké zatrpklé rty.

Frankenstein však svému prokletí neunikne. Netvor chce, i přes svůj odporný vzhled, být dobrým a žít v souladu s lidmi, ti se jej však bojí a několikrát ho od sebe ze strachu odeženou. Nestvůra se zatvrdí a všechno dobré, co v ní při stvoření bylo, nahradí nenávist a zášť. Řízením osudu se tak Frankenstein se svým dílem setká znovu…

Shelleyová vypráví příběh Frankensteina prostřednictvím Roberta Waltona, kapitána lodi, která se vydává najít cestu přes Severní ledový oceán a která náhodou poskytne útočiště pološílenému vědci. Velmi důležitou část vyprávění tvoří Frankensteinovo přemítání o správnosti rozhodnutí, která učinil, o zodpovědnosti za svůj “vynález” (toto téma se objevuje také u Karla Čapka).

Velmi zajímavý je také duševní vývoj nestvůry a posun od dobra ke zlu, ke kterému ji donutili sami lidé. Svou zlobu netvor čerpá z osamělosti, které je po celý svůj život vystaven. Ve srovnání se Stokerovým Draculou se román zaměřuje více na charaktery a pohnutky hrdinů příběhu, čímž dochází k jistému otupení děje. Přesto dílo nabízí v mnoha ohledech velmi zajímavé myšlenky.